ابزارهای جدید محاسباتی به توصیف ساختارهای پروتئینی و شناسایی روش های درمانی جدید برای COVID-19 کمک می کنند – ScienceDaily


در طول پنج دهه گذشته ، ما چیزهای زیادی در مورد زندگی مخفی پروتئین ها – چگونگی عملکرد آنها ، نحوه تعامل آنها ، مکانیزم های موثر در آنها – و سرعت کشف سریع آموخته ایم.

اولین ساختار پروتئینی سه بعدی در دهه 1970 ظاهر شد. امروزه ، بانک اطلاعات پروتئین ، مخزن جهانی اطلاعات مربوط به ساختارهای سه بعدی مولکولهای بزرگ بیولوژیکی ، اطلاعاتی در مورد صدها هزار پروتئین دارد. تنها در این هفته ، DeepMind با پیش بینی های دقیق هدایت شده از هوش مصنوعی ، دنیای ساختار پروتئین را شوکه کرد.

کن دیل ، مدیر مرکز زیست شناسی فیزیکی و کمی Laufer در دانشگاه استونی بروک و عضو آکادمی ملی علوم ، توضیح می دهد که ساختار 3D اغلب برای درک واقعی پروتئین کافی نیست. “این مانند این است که از شخصی نحوه کار ماشین بپرسید و مکانیکی کاپوت اتومبیل را باز کرده و بگویید ،” ببینید موتور وجود دارد ، نحوه کار آن است. ” “

در دهه های بعدی ، شبیه سازی های رایانه ای با فعال سازی این ماشین های مولکولی سه بعدی ، ارتقا یافته و به درک رفتار پروتئین افزودند. تجزیه و تحلیل مناظر انرژی ، فعل و انفعالات و پویایی آنها حتی بیشتر در مورد این موتورهای زندگی به ما آموخت.

“ما واقعاً سعی می کنیم این س askال را بپرسیم: چگونه کار می کند؟ نه فقط به نظر می رسد؟” گفت معامله. “این دلیل اصلی است که شما می خواهید ساختارهای پروتئینی را بشناسید و یکی از بزرگترین کاربردهای آن کشف دارو است.”

نوشتن در علوم پایه مجله در نوامبر سال 2020 ، دیل و همکارانش از استونی بروک کارلوس سیمرلینگ و امیلیانو برینی چشم اندازهای خود را برای توسعه این رشته به اشتراک گذاشتند.

آنها می نویسند: “فیزیک مولکولی محاسباتی ابزاری فزاینده و قدرتمند برای روایت داستان درباره عملکرد مولکول های پروتئین است.” “بهبودهای سیستماتیک در زمینه های نیرو ، روشهای بهبود یافته نمونه گیری و شتاب دهنده ها فعال می شوند [computational molecular physics] برای رسیدن به مقیاس زمانی اقدامات مهم بیولوژیکی …. با این سرعت ، طی ربع قرن آینده ، ما داستانهایی از مولکولهای پروتئین را در طول زندگی ، دهها دقیقه ، در هر سلول باکتریایی بیان خواهیم کرد. “

شبیه سازی سرعت

دهه ها پس از اولین مدل های پروتئین پویا ، با این حال ، بیوفیزیکدان های محاسباتی هنوز با چالش های اساسی روبرو هستند. برای مفید بودن ، شبیه سازی باید دقیق باشد. و برای اینکه دقیق باشیم ، شبیه سازی باید اتم به اتم و فمتوثانیه (10 ^ -12 ثانیه) توسط فمتوثانیه پیشرفت کند. برای مطابقت با مقیاس های مهم زمانی ، شبیه سازی ها باید برای میکروثانیه یا میلی ثانیه گسترش یابد – یعنی میلیون ها مرحله زمانی.

وی گفت: “فیزیک مولکولی محاسباتی با یک کلیپ سریع نسبتاً تکامل یافته است ، اما برای معرفی زمان ، اندازه و دامنه حرکتی که باید ببینیم کافی نیست.”

یکی از روشهای اصلی که محققان برای درک پروتئین از این طریق استفاده می کنند ، دینامیک مولکولی نام دارد. از سال 2015 ، با حمایت انستیتوهای ملی بهداشت و بنیاد ملی علوم ، دیل و تیمش در تلاشند تا شبیه سازی های دینامیک مولکول را تسریع کنند. روش آنها ، MELD نامیده می شود ، با ارائه اطلاعات مبهم اما مهم در مورد سیستم مورد مطالعه ، روند را سرعت می بخشد.

Dip روش را به شکار گنج تشبیه می کند. آنها به جای اینکه از کسی بخواهند گنجی را که می تواند در هر کجا باشد پیدا کند ، نقشه ای با سرنخ ارائه می دهند و می گویند: “این یا نزدیک شیکاگو است یا آیداهو.” در مورد پروتئین های واقعی ، این ممکن است به معنای گفتن شبیه سازی باشد که یک قسمت از زنجیره اسیدهای آمینه به قسمت دیگری از زنجیره نزدیک است. این محدودیت در زمینه جستجو می تواند به طور قابل توجهی سرعت را افزایش دهد – گاهی اوقات بیش از 1000 برابر سریعتر – امکان تحقیقات جدید و ارائه بینش جدید را فراهم می کند.

پیش بینی ساختار پروتئین برای COVID-19

یکی از مهمترین کاربردهای مدل سازی بیوفیزیک در زندگی روزمره ما کشف و تولید داروها است. مدل های سه بعدی ویروس ها یا باکتری ها به شناسایی آسیب پذیری در دفاع آنها کمک می کند و شبیه سازی دینامیک مولکولی تعیین می کند که کدام مولکول های کوچک می توانند به این حمله کننده ها متصل شوند و وظیفه خود را انجام دهند بدون اینکه هر امکان آزمایش را آزمایش کنند.

تیم Dill Laufer Center در تلاش برای یافتن داروها و درمانهای COVID-19 ، با حمایت کنسرسیوم کاخ سفید COVID-19 HPC ، تلاش دولت فدرال ، صنعت و دانشگاهیان برای دسترسی به قدرتمندترین افراد درگیر است. منابع محاسباتی با عملکرد بالا در جهان در حمایت از تحقیقات COVID-19.

دیل به یاد می آورد: “همه افراد چیزهای دیگری را برای کار بر روی COVID-19 منتشر کردند.”

اولین قدم این تیم استفاده از MELD برای تعیین شکل سه بعدی پروتئین های ویروس کرونا بود. تاکنون فقط از 29 پروتئین ویروس فقط سه مورد به طور قطعی مجاز شده اند. وی گفت: “بیشتر ساختارها شناخته شده نیستند ، که شروع خوبی برای تشخیص مواد مخدر نیست.” “آیا می توانیم ساختارهایی را که شناخته شده نیستند پیش بینی کنیم؟ این اصلی ترین چیزی است که ما از Frontera برای آن استفاده کردیم.”

ابر رایانه Frontera در مرکز محاسبات تگزاس (TACC) – سریعترین در هر دانشگاه در جهان – به دیل و تیمش اجازه داد پیش بینی ساختاری 19 پروتئین اضافی را انجام دهند. هر یک از آنها می تواند به عنوان راهی برای توسعه داروهای جدید باشد. آنها پیش بینی های ساختاری خود را در دسترس عموم قرار دادند و با تیم ها کار کردند تا صحت آنها را به صورت آزمایشی آزمایش کنند.

اگرچه به نظر می رسد که اکنون مسابقه واکسن نزدیک به اعلام برنده است ، اما دور اول واکسن ها ، داروها و درمان ها فقط یک نقطه شروع بهبود است. همانند اچ آی وی ، به احتمال زیاد اولین داروهای تولید شده برای همه افراد مثر نیستند و یا با داروهای م moreثرتر و عوارض جانبی کمتری در آینده پیشی می گیرند.

Deal و تیمش در Laufer Center این بازی طولانی را انجام می دهند ، امیدوارند اهداف و مکانیزم های امیدوار کننده تری نسبت به اهداف توسعه یافته پیدا کنند.

تغییر مسیر مواد مخدر و کشف رویکردهای جدید

پروژه دوم گروه Laufer Center با استفاده از Frontera میلیون ها مولكول كوچك موجود در بازار را برای اثربخشی علیه COVID-19 ، با همکاری گروه Dima Kozakov در دانشگاه استونی بروك اسكن می كند.

وی گفت: “با تمرکز بر هدایت مجدد مولکولهای موجود در بازار ، می توان مدت زمان یافتن داروی جدید را کوتاه کرد.” “تیم کوزاکوف توانایی شناسایی سریع هزاران مولکول برای شناسایی بهترین 100 ماده را دارد. ما با استفاده از الگوی فیزیکی خود این مجموعه از نامزدها را حتی بیشتر فیلتر می کنیم و امکاناتی را که آزمایش کنندگان برای آزمایش نیاز دارند ، محدود می کنند.”

پروژه سوم یک پروتئین سلولی جالب معروف به PROTAC را مطالعه می کند ، که “پروتئین های جمع آوری زباله” سلول های انسان را هدف قرار می دهد تا پروتئین های هدف خاصی را که به طور معمول حذف نمی کنند ، بدست آورند.

وی توضیح داد: “سلول ما روش های هوشمندی برای شناسایی پروتئین هایی دارد كه باید از بین بروند. به آن می رسد ، برچسبی روی آن می گذارد و پروتئین هایی كه زباله ها را جمع می كنند ، آنها را با خود می برد.” “در ابتدا ، مولکولهای PROTAC برای هدف قرار دادن پروتئینهای مرتبط با سرطان استفاده می شد. اکنون انگیزه ای برای انتقال این مفهوم به پروتئینهای هدف SARS-CoV-2 وجود دارد.”

آنها با همکاری شیمی دان Stony Brook ، Peter Tonge ، در تلاشند تا تعامل PROTACS جدید را با ویروس COVID-19 شبیه سازی کنند. وی گفت: “اینها بلند پروازانه ترین شبیه سازی های ما هستند ، هم از نظر اندازه سیستم هایی که با آنها سرو کار داریم و هم از نظر پیچیدگی شیمیایی.” “Frontera یک منبع مهم است که به ما فرصت کافی برای اجرا را می دهد. برای یک شبیه سازی ، ما به 30 GPU و چهار تا پنج روز محاسبه مداوم نیاز داریم.”

این تیم پروتکل های خود را بر روی یک سیستم آزمایشی که شامل COVID نیست برای مقایسه پیش بینی های خود تهیه و آزمایش می کند. هنگامی که آنها بر روی یک پروتکل توافق کردند ، آنها این روش طراحی را برای سیستم های COVID اعمال می کنند.

هر پروتئین داستانی برای گفتن دارد و دیپل ، برینی و همكاران آنها ابزاری را برای كمك به روشن كردن این داستان ها ساخته و پیاده سازی می كنند. دیل در پایان گفت: “در علم پروتئین برخی از مشکلات وجود دارد که ما معتقدیم چالش اصلی حل فیزیک و ریاضی است.” “ما در حال آزمایش این فرضیه برای COVID-19 هستیم.”


منبع: khabar-erfan.ir

دیدگاهتان را بنویسید

Comment
Name*
Mail*
Website*