[ad_1]

پیچ و خم رگهای خونی گیج شده در ریز محیط تومور همچنان یکی از سخت ترین محاصره ها برای نفوذ و درمان تومورهای جامد در روش های درمانی سلول است. اکنون ، در یک مطالعه جدید که امروز بصورت آنلاین منتشر شده در ناتورو سرطان، محققان پن پزشکی دریافتند که ترکیب درمان گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) با داروهای سلولی با یک مهار کننده PAK4 به سلولهای مهندسی اجازه می دهد تا به تومور نفوذ کرده و به آن حمله کنند ، در نتیجه بقا در موش ها به طور قابل توجهی بهبود می یابد.

در آزمایش های آزمایشگاهی ، محققان دریافتند که واسکولاریزاسیون در تومورهای جامد به دلیل برنامه ریزی مجدد ژنتیکی سلول های اندوتلیال تومور است – که دیواره رگ های خونی را پوشانده است – ناشی از آنزیمی معروف به PAK4. تیم پن کشف کرد که این آنزیم تومور عروقی غیرطبیعی را کاهش می دهد و در سلولهای T و سیستم ایمنی درمانی سلولهای CAR در مدلهای موشهای دارای گلیوبلاستوما (GBM) بهبود می یابد. GBM ، متداول ترین و تهاجمی ترین نوع سرطان مغز است که هر ساله در بیش از 22000 آمریکایی تشخیص داده می شود ، به دلیل عروق قابل توجه و غیرمعمول بودن شناخته می شود و از نظر ایمنی از نظر “سرد” است.

نویسنده ارشد یی فن ، دانشیار پرتونگاری انکولوژی در دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا گفت: “پاسخ در بیماران GBM به روشهای درمانی سلولهای T T بسیار ضعیف است ، زیرا سلولهای T CAR مشكلی در ورود به تومور دارند.” “مطالعه ما نشان می دهد که خاموش کردن این برنامه ریزی مجدد ژنتیکی سلول های اندوتلیال با یک مهار کننده PAK4 ممکن است به باز شدن درب کمک کند تا سلول های T و سلول های T مهندسی شده بتوانند برای انجام وظیفه خود به تومور برسند.”

در ابتدا ، تیم آزمایش بیش از 500 کیناز یا آنزیم را که تنظیم کننده فعال شدن رگهای خونی در سلولهای اندوتلیال انسان است ، توسط بیماران مبتلا به GBM در کل صفحه انجام داد. آنها دریافتند كه مقصر PAK4 است ، كه قبلاً نشان داده بود كه رشد تومورهای جامد را به دنبال دارد. آنها با از بین بردن این آنزیم در سلولهای اندوتلیال GBM با دارو ، بیان پروتئینهای چسبندگی را که برای جذب سلولهای ایمنی مهم هستند بازیابی و بازیابی سلولهای T را به تومورها تحریک می کنند. نکته قابل توجه ، ناک اوت PAK4 باعث تغییر شکل مورفولوژی سلول دوک نخ ریسی از اسپیندل شکل به سنگ فرش مشخصه در GBM می شود ، که نشان دهنده تشکیل رگ های خونی کمتر آشفته است. به عبارت دیگر ، آن “عادی سازی” محیط ریز است.

سپس ، در یک مدل موش GBM ، آنها دریافتند که مهار PAK4 باعث کاهش ناهنجاری های عروقی ، بهبود نفوذ سلول T و رشد تومور در موش ها می شود. تقریباً 80٪ از موشهای ناکام PAK4 حداقل 60 روز پس از توقف آزمایش زنده ماندند ، در حالی که تمام موشهای نوع وحشی در طی 40 روز پس از کاشت تومور مردند.

آزمایش دیگر با سلول درمانی CAR T با هدف EGFRvIII و یک مهار کننده PAK4 کاهش تقریباً 80 درصدی در رشد تومور را در مقایسه با موش هایی که فقط 5 روز پس از تزریق CAR T درمانی دریافت کردند ، نشان داد. قابل توجه است که تقریباً 40٪ از موشهای گروه ترکیبی هنوز زنده مانده اند ، حتی وقتی همه موشهای گروه های دیگر 33 روز پس از کاشت تومور از بین رفته اند.

با هدف قرار دادن PAK4 ممکن است فرصتی منحصر به فرد برای بازگرداندن ریز محیط تومور فراهم شود و همچنین فرصت مورد نیاز برای بهبود ایمنی درمانی مبتنی بر سلول T برای تومورهای جامد فراهم شود. یافته ها همچنین از این ایده حمایت می کنند که نرمال سازی رگ های خونی با مهار PAK4 می تواند باعث بهبود انتقال دارو و کاهش کمبود اکسیژن شود که به عنوان هیپوکسی شناخته می شود و منجر به بهبود پاسخ های تومور به درمان هدفمند ، پرتودرمانی و شیمی درمانی می شود.

فن گفت: “تا آنجا که می دانیم ، ما اولین کسانی هستیم که نشان می دهیم چگونه می توانیم کل ریز عروق را با مهار کننده PAK4 دوباره برنامه ریزی کرده و سلول درمانی را ارتقا دهیم.” “نکته مهم ، این است که می تواند فقط به تومورهای مغزی محدود شود ؛ این بالقوه می تواند برای همه نوع از جمله پستان ، لوزالمعده و سایر موارد استفاده شود ، زیرا ناهنجاری های عروقی از ویژگی های مشترک تقریباً هر تومور جامد است.”

[ad_2]

منبع: khabar-erfan.ir